El análisis de biomarcadores en sangre es un procedimiento económicamente sostenible y poco invasivo con un gran potencial para ayudar al proceso diagnóstico del Alzheimer. Los avances científicos van dando grandes frutos y, actualmente, es posible medir en la sangre marcadores clave como la proteína tau fosforilada (p-tau) y el beta-amiloide (Aβ), de manera similar a los resultados obtenidos por análisis del líquido cefalorraquídeo obtenido mediante punción lumbar, entre otros biomarcadores relevantes que también se pueden detectar en sangre.
En este artículo, vamos a explicar algunos de los hitos y publicaciones científicas más relevantes en relación con los análisis de sangre y el Alzheimer, que a menudo son objeto de noticias en medios de comunicación, y cuya interpretación puede ser compleja.
La detección de la proteína NFL mediante un análisis de sangre en personas con Alzheimer hereditario
En 2019 se publicó un artículo científico en la revista Nature Medicine1 que produjo un considerable revuelo mediático anunciándose por distintos canales de comunicación que el Alzheimer podía detectarse años antes de la aparición de los síntomas mediante un análisis de sangre. El artículo presentaba los resultados de una investigación liderada por un centro de investigación alemán, en colaboración con otras instituciones europeas y estadounidenses.
Esa investigación puso el foco en personas portadoras de una mutación genética, causa del Alzheimer familiar o genéticamente determinado, una forma muy poco frecuente de la enfermedad. Esta particularidad impide generalizar los resultados a la población afectada por el llamado Alzheimer esporádico, que representa la gran mayoría de los casos (el 99%).
¿Qué relación se estudió entre los hallazgos de proteína NFL en un análisis de sangre y el Alzheimer?
- Se estudió la evolución a lo largo del tiempo de los niveles de una proteína, llamada proteína ligera de los neurofilamentos (NFL), en 243 personas portadoras de mutaciones genéticas que implican un riesgo muy elevado de desarrollar Alzheimer familiar y en 162 personas de las mismas familias, pero que no eran portadoras de ninguna mutación (el llamado grupo control).
- Es importante destacar que la proteína NFL, que puede medirse en el líquido cefalorraquídeo, no es específica para la enfermedad de Alzheimer. La NFL es una proteína que se encuentra en el esqueleto de las neuronas. Su nivel se eleva en el líquido cefalorraquídeo cuando hay daño neuronal, que puede ser provocado por diversas enfermedades neurodegenerativas, entre ellas, el Alzheimer.
¿Cuáles fueron los principales hallazgos de este estudio?
- Se observó que, entre 6 y 7 años antes del inicio estimado de los síntomas en las personas portadoras de la mutación genética asociada al Alzheimer, los niveles de NFL comenzaron a aumentar en las personas portadoras en relación con las no portadoras.
- También se observó que los niveles de NFL en sangre se correlacionaban con los niveles de la proteína en el líquido cefalorraquídeo, es decir, a medida que aumentaba una, también lo hacía la otra.
Los hallazgos de este estudio reflejan una relación entre la variación temporal de los niveles de NFL y la enfermedad de Alzheimer. Esto sugiere que un aumento de NFL en líquido cefalorraquídeo y en sangre puede estar reflejando el avance del daño cerebral producido por la enfermedad de Alzheimer.
Hay que recordar que esas variaciones de NFL no solo ocurren durante la enfermedad de Alzheimer, sino que reflejan daño neuronal en general. En el caso específico de este estudio, el equipo investigador pudo interpretar los datos porque conocían de antemano quiénes desarrollarían la enfermedad y cuándo aparecerían los síntomas. En el caso de personas sin predisposición genética y aparentemente sanas, las posibles causas de la alteración de los niveles de NFL son múltiples.
Así pues, esta técnica no permite diagnosticar la enfermedad de Alzheimer. No obstante, sí que se valora el potencial de la proteína NFL para evaluar la progresión de la enfermedad y poder saber si un eventual fármaco es efectivo ya que, si el fármaco funciona, se esperaría que los niveles de esta proteína bajen, indicando una menor pérdida de neuronas.
La detección en sangre de diferentes formas de proteína tau (p-tau) en la forma más común de Alzheimer
En un estudio de publicado en 2022 y liderado por investigadores del Barcelonaβeta Brain Research Center (BBRC) y la Universidad de Gotemburgo2 se realizó, por primera vez, una comparación exhaustiva entre p-tau231 en personas cognitivamente sanas, un nuevo marcador desarrollado en el contexto de esta investigación y otros cinco biomarcadores en sangre que habían sido previamente estudiados en la fase sintomática de la enfermedad de Alzheimer:
- p-tau181
- p-tau217
- Aβ42/40
- GFAP (proteína acídica fibrilar glial)
- NFL
Los resultados revelaron que p-tau231 y p-tau217 podían detectar de manera más temprana los primeros signos de acumulación de amiloide en el cerebro.
Además, se demostró que niveles más altos de p-tau231 en sangre en la fase presintomática predicen una mayor acumulación de amiloide y pérdida cognitiva en los siguientes tres años.
Progresión hacia el diagnóstico de Alzheimer mediante un análisis de sangre en la práctica asistencial
A principios de 2024 se conoce la publicación de un estudio en la revista JAMA Neurology3 liderado por la Universidad de Gotemburgo y con la colaboración de un equipo del Instituto de Investigación de Sant Pau de Barcelona.
Esta investigación pone el foco en la detección de p-tau217 en plasma sanguíneo y su alta precisión para identificar acumulaciones patológicas de las proteínas beta amiloide y tau, de forma comparable a la detección de biomarcadores tradicionales en líquido cefalorraquídeo, comparándola también con los hallazgos en técnicas de neuroimagen. Los resultados indican que esta técnica es particularmente efectiva en la detección de cambios longitudinales, incluso en etapas preclínicas de la enfermedad. En este caso, se empleó un test ya comercializado por la compañía ALZpath, lo que abre la posibilidad de su uso en la práctica clínica.
Las 786 personas participantes de este estudio provienen de tres cohortes observacionales, poniendo en valor este tipo de iniciativas para avanzar en el conocimiento científico de la enfermedad de Alzheimer.
En la actualidad, se está llevando a cabo un estudio de investigación, llamado PLASMAR, liderado por el Dr. Marc Suárez-Calvet, investigador del BarcelonaBeta Brain Research Center y neurólogo del Hospital del Mar. Un equipo investigador de ambas instituciones está trabajando en este proyecto para validar el uso de biomarcadores en sangre para el diagnóstico del Alzheimer en la práctica clínica. Asimismo, el Hospital Clínic de Barcelona está iniciando la introducción del análisis de p-tau217 en plasma sanguíneo para la confirmación diagnóstica de Alzheimer.
¿Se puede diagnosticar Alzheimer con un análisis de sangre?
En resumen, aunque su introducción en la práctica clínica justo empieza a ver la luz, este tipo de resultados indican que cada vez estamos más cerca de contar con un análisis de sangre para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer4 que, progresivamente, será cada vez más accesible.
Hoy es ya indiscutible que los biomarcadores en sangre constituyen una herramienta muy útil para acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos a la enfermedad de Alzheimer. Gracias a ellos, se podría reducir el tiempo de reclutamiento de participantes en ensayos clínicos sobre la etapa temprana de esta enfermedad y aumentaría el nivel de participación de poblaciones más diversas.
Las investigaciones actuales tratan de esclarecer cuándo y cómo podemos usar mejor estos biomarcadores a nivel asistencial. Probablemente, en un futuro no muy lejano, se podrán usar estos biomarcadores a partir de un análisis de sangre para precisar el diagnóstico de Alzheimer de forma tan rutinaria como un análisis de colesterol o glucosa.
Referencias bibliográficas
- Preische, O., Schultz, S.A., Apel, A. et al. Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease. Nat Med 2019, 25, 277–283.
- Milà-Alomà, M; Ashton, NJ.; Shekari, M, et al., Plasma p-tau231 and p-tau217 as state markers of amyloid-β pathology in preclinical Alzheimer’s disease, Nature Medicine 2022, August 11.
- Ashton NJ, Brum WS, Di Molfetta G, et al. Diagnostic Accuracy of a Plasma Phosphorylated Tau 217 Immunoassay for Alzheimer Disease Pathology. JAMA Neurol 2024, January 22.
- Schindler SE, Galasko D, Pereira AC. Acceptable performance of blood biomarker tests of amyloid pathology — recommendations from the Global CEO Initiative on Alzheimer’s Disease. Nature Reviews Neurology 2024, June 12.
Publicado originalmente el 14 de febrero de 2019, actualizado el 3 de julio de 2024.
