Beneficis i perjudicis de la neuroinflamació

La Dra. Ana Belén López Rodríguez, neurocientífica que compagina la neurociència amb la seva passió per la dansa i autora d’aquest article, explica que, en gairebé tots els congressos científics als quals ha assistit, hi ha una pregunta que es repeteix una vegada i una altra: la inflamació és bona o dolenta? I, com acostuma a passar amb moltes preguntes existencials, la resposta és: “Depèn”. De la mà d’aquesta experta, ens endinsarem en l’enrevessada qüestió de la neuroinflamació d’una manera molt amena.

Què és la neuroinflamació?

La neuroinflamació és un conjunt de respostes immunes que s’originen a l’encèfal o a la medul·la espinal destinades a eliminar infeccions (víriques o bacterianes), reparar lesions o eliminar acumulacions de residus metabòlics (la “brossa” de les cèl·lules). És un procés extremadament complex, per això recorrem a una metàfora: imaginem que el sistema nerviós és un gran teatre.

Anem al teatre: neuroinflamació entre bastidors

Del teló cap enfora tindríem el sistema nerviós perifèric (nervis + ganglis nerviosos), i del teló cap endins, el sistema nerviós central (encèfal + medul·la espinal). 

El teló vermell i elegant representa la barrera hematoencefàlica, una capa protectora del sistema nerviós central que impedeix l’entrada de substàncies nocives i, en la nostra metàfora, de persones alienes a la companyia teatral. 

En aquesta companyia teatral (sistema nerviós central) hi ha unes cèl·lules molt petites que formen la microglia, que actuen com a “regidores”: són les encarregades de la vigilància, les que comproven que tot estigui en ordre i que tothom sigui al seu lloc. Aquestes cèl·lules glials del sistema immunitari són les primeres a donar la veu d’alarma si detecten cap problema i alerten la resta de l’equip de seguretat.

Escena 1: La resposta controlada

Imaginem que una persona aliena a la companyia (un virus) s’escola a l’escenari per una petita escletxa del teló, embrutant el terra (infectant) i desplaçant alguns detalls de l’escena (alterant l’homeòstasi).

• La microglia, la nostra regidora, detecta l’intrús i avisa l’Equipo A (d’astrocits), enviant missatges en forma de molècules proinflamatòries o interleuquines.
• L’Equipo A està format per un altre tipus de cèl·lula glial (els astrocits), amb forma d’estrella, que actua com a cap de sala. Després de rebre el missatge, els astrocits responen alliberant citoquines proinflamatòries, unes molècules senyalitzadores del sistema immunitari que serveixen per neutralitzar l’intrús. 

Tot i que les citoquines tenen certa activitat “corrosiva” que pot fer malbé el terra de l’escenari (teixit cerebral) i part del teló (barrera hematoencefàlica), els beneficis superen els danys. En aquest cas, l’intrús no ha arribat als vestidors, on es troben les protagonistes de l’obra: les neurones.

La microglia, satisfeta per la resposta efectiva, respira tranquil·la i torna al seu estat normal de vigilància. 

Aquí s’abaixa el teló després de la primera escena. 

En aquesta Escena 1, la neuroinflamació és bona o dolenta? Clarament té un efecte beneficiós perquè ha impedit que un virus infecti el teixit cerebral i afecti les neurones.

Escena 2: El drama. La resposta exagerada.

Amb el temps, i després de diverses respostes inflamatòries:

• La microglia comença a mostrar signes de cansament. Es posa nerviosa, crida i s’altera, quedant en un estat d’alerta constant. 
• L’astrocit, el nostre cap de sala, convoca altres components de l’Equipo A, alguns ja entrenats i amb una aparença una mica “xunga” o reactiva. Aquesta vegada la resposta inflamatòria que produeixen és exagerada i desmesurada.

Els resultats són desoladors: l’escenari esquerdat, el teló rasgat, els focus al terra… En aquest punt, les neurones ja s’han assabentat de la tragèdia. Algunes han quedat afectades i, fins i tot, han oblidat part del guió.

En aquesta escena 2, la neuroinflamació és bona o dolenta? Clarament, ha estat desastrosa. No hi ha hagut una bona coordinació entre les cèl·lules iniciadores que fan la vigilància i avisen (microglia) i les cèl·lules efectores (astrocits). A més, el dany ha estat tan important que algunes parts del teatre que ja no es poden recuperar ni tornar al seu estat inicial. 

Aquí s’abaixa de nou el teló, però queda rasgat.

Quina relació hi ha entre la neuroinflamació i l’Alzheimer o altres causes de demència?

L’escena 1 es repeteix moltes vegades al llarg de les nostres vides, generalment sense que ens n’adonem: infeccions, lesions per traumatismes, eliminació de deixalles del metabolisme cel·lular, etc. Tanmateix, l’escena 2 també pot ocórrer, especialment quan la microglia entra en un estat conegut com primed (sensibilització), que es podria comparar amb el famós burnout (estar cremat). En aquest estat, la microglia està sobrepassada i perd la capacitat de gestionar respostes adequades als estímuls nocius que detecta.

Això és el que passa en algunes malalties neurodegeneratives, com l’Alzheimer: tant la microglia com els astrocits presenten una activació crònica que es tradueix en respostes inflamatòries exagerades i disfuncionals. Aquest fenomen s’ha observat tant en models animals com en cervells de persones amb Alzheimer. A més, amb l’edat, la nostra barrera hematoencefàlica (el teló) es va debilitant gradualment, permetent el pas de substàncies nocives que indueixen a respostes inflamatòries.

La neuroinflamació no és la causa principal de l’Alzheimer, però sí que té un paper crucial en el seu desenvolupament i progressió. En cervells amb patologia d’Alzheimer s’acumulen dipòsits de proteïna tau i beta amiloide. Aquestes acumulacions activen la microglia que, en intentar eliminar aquesta “brossa”, pot danyar les connexions neuronals, originant alguns dels primers símptomes de deteriorament cognitiu, com petits oblits o alteracions del comportament. S’estableix una resposta bidireccional molt complexa, un cicle viciós de dany que empitjora la situació i que, de moment, no es pot revertir.

La neuroinflamació es pot prevenir o tractar?

Hi ha molts estudis preclínics i assaigs clínics que han analitzat els efectes de fàrmacs dirigits als mecanismes inflamatoris en el desenvolupament de la malaltia. Tanmateix, els resultats no són concloents, ja que les vies de senyalització i les relacions entre les cèl·lules implicades són extremadament complexes i encara queden moltes incògnites per resoldre.

Tot i que alguns estudis epidemiològics mostren que l’ús d’antiinflamatoris no esteroïdals (com l’ibuprofèn) redueix el risc de desenvolupar Alzheimer, els assaigs clínics més específics no han trobat aquest benefici. La raó podria ser que en aquests assaigs clínics no s’hagin utilitzat els tractaments correctes, o que els participants de l’estudi ja es trobessin en un estat neuropatològic molt avançat. També és possible que en aquest tipus d’estudis no s’hagin tingut en compte altres factors, com la genètica, la dieta o l’activitat física, que podrien haver influït en els resultats.

Malgrat tot, el coneixement científic actual suggereix que reduir l’estat inflamatori general pot disminuir el risc de desenvolupar malalties neurodegeneratives i demència. D’aquesta manera tindríem moltes més “Escenes 1: respostes controlades” i menys “Escenes 2: respostes exagerades”. És molt important remarcar que el nostre sistema immunitari no produeix només aquests dos tipus de resposta, sinó que en disposa d’un ampli ventall que cobreixen diferents nivells d’activació segons la situació o la malaltia. No és una resposta binària de “tot o res”, sinó que és un espectre divers i complex.

La pregunta del milió: com es pot reduir l’ambient proinflamatori?

Parlem una mica més de la relació entre la inflamació crònica de baix grau i les malalties neurodegeneratives. 

Un estudi recent amb més de 37.000 participants ha descobert que la inflamació crònica, encara que sigui de baixa intensitat, disminueix la matèria grisa (cossos neuronals) en àrees subcorticals i en els lòbuls frontal, temporal i parietal, i l’ínsula. El nostre cervell “s’encongeix” no només a causa de l’envelliment fisiològic, sinó també per altres factors que acceleren aquest procés.

Hi ha factors que no podem controlar, com el sexe, l’edat o les alteracions genètiques. Però n’hi ha d’altres que sí que estan a les nostres mans, com la dieta, l’activitat física o el consum d’alcohol i tabac, per exemple. Aquests factors poden ajudar a controlar la inflamació i la progressió de malalties neurodegeneratives.

L’escena final

Per tant, si haguéssim d’escriure una escena antiinflamatòria seria més o menys així:

• Un grup de persones (factor social) es reuneix en un bosc (entorn natural) on ballen (activitat física). En acabar de ballar, s’asseuen a terra (força muscular) i comparteixen un àpat ric, variat i saludable (factor dieta). En acabar, una d’elles comenta l’últim llibre que està llegint (activitat cognitiva) i comparteix les seves parts preferides xiuxiuejant, perquè és una novel·la eròtica (activitat sexual). Malgrat el baix volum de la confessió, tothom se n’assebenta… beneïts audiòfons! (prevenció de la pèrdua auditiva).

Podem concloure que la neuroinflamació té un paper dual: pot ser beneficiosa si es produeix en el moment i amb la intensitat adequats, però també pot contribuir a la progressió de malalties neurodegeneratives quan es descontrola. La recerca està fent grans esforços per entendre aquest delicat equilibri i trobar tractaments que ajudin a alentir l’avanç de la malaltia. A més, cada vegada hi ha més evidència científica que demostra el potencial d’adaptar l’estil de vida, la dieta o l’entorn per mantenir la nostra salut cerebral i “que continuï la funció!”.

Ana Belén López Rodríguez, Doctora en Neurociencia y bailaora. Divulgació a Matrioska Leré 

Aquest article ha estat elaborat per la Dra. Ana Belén López Rodríguez sota la coordinació de l’equip editorial del blog Parlem de l’Alzheimer de la Fundació Pasqual Maragall.

Referències

1. Perry VH. Contribution of systemic inflammation to chronic neurodegeneration. Acta Neuropathol. 2010 Sep;120(3):277-86. 
2. Lopez-Rodriguez AB, Hennessy E, Murray CL, et al. Acute systemic inflammation exacerbates neuroinflammation in Alzheimer's disease: IL-1β drives amplified responses in primed astrocytes and neuronal network dysfunction. Alzheimers Dement. 2021 Oct;17(10):1735-1755. 
3. Gao C, Jiang J, Tan Y, Chen S. Microglia in neurodegenerative diseases: mechanism and potential therapeutic targets. Signal Transduct Target Ther. 2023 Sep 22;8(1):359. 
4. Leng F, Edison P. Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here? Nat Rev Neurol. 2021 Mar;17(3):157-172. 
5. Rivers-Auty J, Mather AE, Peters R, et al. Anti-inflammatories in Alzheimer's disease-potential therapy or spurious correlate? Brain Commun. 2020 Jul 24;2(2):fcaa109. 
6. Bao Y, Chen X, Li Y, et al. Chronic Low-Grade Inflammation and Brain Structure in the Middle-Aged and Elderly Adults. Nutrients. 2024 Jul 18;16(14):2313.